Fatih 1481'de, Anadolu'ya doğru bir sefere çıktı. Ama daha yolun başında hastalandı ve 3 Mayıs 1481'de Gebze yakınlarındaki Hünkar Çayırı’ndaki ordugâhında öldü. Gut hastalığından öldüğü sanılmakla birlikte, zehirlendiği de rivayet edilir.
Fatih öldükten sonra vefatı saklandı. Padişahın hamam ihtiyacı var denilerek gizlice cenazesi saraya getirildi. O sırada Şehzade Bayezid’e ve Şehzade Cem’e ulak gönderildi. O sırada asker Fatih’in öldüğünü öğrenip İstanbul’a gelip büyük bir anarşi başladı. Karamanlı Mehmed Paşa Cem taraftarı olduğu için idam edildi. Her taraf yağmalanmaya başladı.
Ölümünden sonra oğlu Bayezid tahta çıktı. Fatih Camii'ndeki türbesinde yatmaktadır. Seferi nereye düzenlediği tam olarak bilinmemektedir. Zira Fatih bu bilgiyi seferin güvenliği açısından çok gizli tutuyor ve kimseye söylemiyordu.
Ancak tarihçiler seferin Mısır'a ya da Roma'ya (Papalık) olacağı yönünde tahminler yürütmektedir. Ama başka kitaplar ve tarihçiler ise farklı yerlere fetih düzenleyeceği görüşündeydi. Birlikleri Üsküdar'da topladığı ve hazırlıkları başlattığı için seferin İtalya'ya olma olasılığı günümüz tarihçileri tarafından makul bulunmamaktadır.